Tofacitinib

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L04: Immunsuppressiva

L04A: Immunsuppressiva

L04AA: Selektive Immunsuppressiva

L04AA29: Tofacitinib

Januskinasen (JAK) sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen, die unter anderem eine wichtige Rolle bei immunologischen und inflammatorischen Prozessen spielen. Nach dem Andocken eines Signalmoleküls an Zytokin-Rezeptoren phosphorylieren die JAK sogenannte STAT-Proteine (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) und bewirken so eine Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs. Die phosphorylierten STAT-Proteine wandern zum Zellkern, wo sie als Transkriptionsfaktoren die Replikation spezifischer Zielgene stimulieren. Tofacitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von JAK1, -2 und -3 und führt dadurch zu einer reduzierten Phosphorylierung und Aktivierung von STAT-Proteinen. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 dämpft insbesondere die Signalübertragung von Interleukinen (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21) und von Typ-I- und Typ-II-Interferonen, was eine Modulation der immunologischen und inflammatorischen Antwort zur Folge hat. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wird durch Tofacitinib die Proliferation von Entzündungszellen gehemmt und so eine relevante Besserung der Symptome erreicht. Tofacitinib ist weiterhin ein schwacher Inhibitor von TyK2 (non-receptor tyrosine-protein kinase 2), einem Enzym, das ebenfalls zur Familie der Januskinasen gehört. Die Relevanz dieser Wirkkomponente für die Gesamtwirkung von Tofacitinib ist allerdings bislang ungeklärt.

Resorption: Nach peroraler Gabe wird Tofacitinib gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel treten innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde auf. Die Bioverfügbarkeit beträgt 74%.

Proteinbindung, Verteilung: Die Plasmaproteinbindung erfolgt überwiegend an Albumin und liegt bei etwa 40%, das Verteilungsvolumen beträgt 87 Liter.

Metabolismus: Etwa 70% der applizierten Dosis unterliegen einer hepatischen Biotransformation, hauptsächlich durch CYP3A4, in geringerem Ausmaß durch CYP2C19. Bislang wurden acht Metaboliten ohne relevante pharmakologische Aktivität gefunden.

Exkretion: 30% einer Dosis erscheinen in unveränderter Form im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt drei Stunden. Bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist die Clearance von Tofacitinib deutlich verlangsamt.

Tofacitinib wird normalerweise in einer Dosis von zweimal täglich 5 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Beim Auftreten schwerwiegender Infektionen oder einer Myelosuppression kann eine Unterbrechung der Behandlung notwendig sein. Bei schwerer Nieren- oder mäßiggradiger Leberinsuffizienz sollte eine Dosisreduktion auf einmal täglich 5 mg erfolgen, ebenso bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder bei kombinierter Applikation von Tofacitinib mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren zusammen mit starken CYP2C19-Inhibitoren wie Fluconazol.

Bei Überempfindlichkeit gegen Tofacitinib, aktiver Tuberkulose, schweren Infektionen wie Sepsis oder opportunistischen Infektionen, schwerer Leberfunktionsstörung sowie während der Schwangerschaft und der Stillzeit besteht eine Kontraindikation. Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl unter 750 Zellen/mm³, einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1000 Zellen/mm³ oder einem Hämoglobinwert unter 9 g/dl darf ebenfalls keine Behandlung mit Tofacitinib eingeleitet werden.

Sehr häufig kommt es während der Behandlung mit Tofacitinib zu Nasopharyngitis. Häufig treten Pneumonie, Influenza, Herpes-Zoster-Infektionen, Harnwegsinfekte, Sinusitis, Bronchitis, Pharyngitis, Leukopenie, Anämie, Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Insomnie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, gastrointestinale Störungen, Hautausschläge, Skelettmuskelschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, periphere Ödeme, Fatigue, Gewichtszunahmen, Hypercholesterolämie sowie erhöhte Leberenzym- und Creatinphosphokinase-Werte auf. Mögliche schwerwiegende UAW sind Sepsis, Tuberkulose, bakterielle Pneumonien, Pyelonephritis, bakterielle Arthritis, Kryptokokken-Meningitis, Urosepsis, nekrotisierende Fasziitis, Bakteriämie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Enzephalitis und Infektionen mit dem Zytomegalie-Virus.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib und CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren wird die Biotransformation des JAK-Inhibitors reduziert und somit dessen Wirkung und Toxizität erhöht. Relevante Interaktionen sind jedoch nur beim kombinierten Einsatz starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder bei gleichzeitiger Applikation von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren zusammen mit starken CYP2C19-Inhibitoren wie Fluconazol zu erwarten. Bei gemeinsamer Anwendung von Tofacitinib mit CYP2C19-Inhibitoren allein treten dagegen keine gefährlichen Wechselwirkungen auf. Kombiniert eingesetzte CYP-Induktoren wie Carbamazepin, Rifampicin oder Johanniskraut verringern die Bioverfügbarkeit von Tofacitinib. Wegen der Gefahr eines Wirkverlusts des JAK-Inhibitors sind diese Kombinationen zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib mit biologischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) wie Tumornekrosefaktor-, Interleukin-1R- und -6R-Antagonisten, Anti-CD20-Antikörpern und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus wird wegen der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression ebenfalls nicht empfohlen. Auch Lebendimpfstoffe sollten nicht kombiniert mit Tofacitinib angewendet werden. Eine prophylaktische Impfung gegen Herpes Zoster ist allerdings gemäß den Impfempfehlungen in Betracht zu ziehen.

Die Behandlung mit Tofacitinib ist mit schweren, teilweise tödlich verlaufenden Infektionen durch Bakterien, Pilze und Viren assoziiert. Vor allem prädisponierte Patienten mit wiederkehrenden Infektionen dürfen daher nur mit Vorsicht therapiert werden. Auch mit Virusreaktivierungen, beispielsweise von Herpes-Zoster-Infektionen, muss gerechnet werden. Beim Vorliegen aktiver Infektionen ist vor dem Einsatz von Tofacitinib eine effektive antiinfektive Behandlung einzuleiten. Während der Behandlung mit Tofacitinib wurden Magen-Darm-Perforationen und interstitielle Lungenerkrankungen beobachtet. Beim Einsatz des JAK-Inhibitors bei Patienten mit aktuellen oder zurückliegenden malignen Erkrankungen ist wegen der möglicherweise durch Tofacitinib beeinträchtigten Reparatur-Mechanismen besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden daher regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen. Weiterhin ist während der Behandlung mit Tofacitinib eine Überwachung der Leberfunktion, der Lipidwerte und des Blutbilds angeraten.

Tofacitinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im Tierexperiment kam es zu Teratogenität und zu einer negativen Beeinflussung des Geburtsvorgangs sowie der peri- und postnatalen Entwicklung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu vier Wochen nach Beendigung einer Tofacitinib-Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund fehlender Daten zur Anwendung der Substanz während der Stillzeit kann derzeit ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden. Im Tierversuch geht Tofacitinib in die Milch über. Zur Sicherheit muss daher eine Entscheidung getroffen werden, ob auf das Stillen oder die Behandlung mit dem JAK-Inhibitor verzichtet werden soll.

5 mg Tofacitinib

mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Hypromellose 6cP (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Triacetin (E 1518)

56 Filmtabletten, 1465,95 Euro, PZN 67211533

Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapeutikum, wenn Methotrexat nicht vertragen wird oder eine Behandlung mit Methotrexat ungeeignet ist.

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 5 mg. Tofacitinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat nicht erforderlich.

Überempfindlichkeit gegen Tofacitinib, aktive Tuberkulose, schwere Infektionen, schwere Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft und Stillzeit

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwere Infektionen wie Pneumonie, Cellulitis, Herpes-Zoster-Infektionen, Harnwegsinfekte, Divertikulitis und Appendizitis.

Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Bioverfügbarkeit des JAK-Inhibitors ist erhöht, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden oder wenn die gleichzeitige Anwendung mindestens eines Arzneimittels zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt. CYP2C19-Inhibitoren allein beeinflussen die Pharmakokinetik von Tofacitinib offenbar nur unwesentlich.

Schwere und bisweilen tödliche Infektionen aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiv-fungaler, viraler oder anderer opportunistischer Krankheitserreger werden bei Patienten unter der Behandlung mit Tofacitinib berichtet. Auch Virusreaktivierungen, einschließlich der Reaktivierung von Herpes-Viren (z. B. Herpes Zoster oder H. simplex), sind möglich. Ebenso kommt es zu interstitiellen Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang, sowie zu Magen-Darm-Perforationen, obwohl die Rolle der JAK-Inhibition bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist.

[1] Fachinformation zu Xeljanz^®, Stand März 2017

[2] Fleischmann R, Kremer J, Cush J, Schulze-Koops H et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367(6):495-507

[3] Kremer J, Li ZG, Hall S, Fleischmann R et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2013;159(4):253-261

[4] van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367(6):508-519

[5] van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, Keystone E et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013;65(3):559-570

[6] Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, Wollenhaupt J et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet 2013;381(9865):451-460

[7] Lee EB, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014;370(25):2377-2386

[8] EPAR summary for the public. Xeljanz^® Tofacitinib. EMA/ 103898/2017; European Medicines Agency; www.ema.europe.eu